¿Como replica el vih?

El ciclo replicativo del VIH

Se compone de varias fases:

Ciclo de replicación del VIH en la célula cd4

Entrada

El receptor principal del VIH es un marcador de superficie denominado CD4, que se encuentra en linfocitos T ayudadores y en células de la línea macrófago/monocitaria.


Sintesis del ADN provírico

La estabilidad de la capsida del VIH-1, una vez liberada al citoplasma de la célula huésped es muy baja. Su disgregación probablemente desencadena el proceso de retrotranscripción, si bien hay evidencias de su posible iniciación en el virión, con anterioridad a su entrada en la célula hospedadora. La retrotranscripción se produce con tres elementos: 1 el –ARN genómico viral, que sirve de molde; 2 un indicador especifico que en el VIH es un ATRN de y transferencia (ARNt-lys), y 3 la retrotranscriptasa (RT) del virus, que es la enzima implicada en la replicación del genoma del virus.


Integración

La reacción catalizada por la integrasa consiste en una serie de etapas que se inician con la eliminación de dos nucleótidos de cada una de las dos hebras de cada LTR, dejando libre el extremo 3’OH. A continuación se produce el ataque nucleofílico de los grupos hidroxilo de los extremos 3’OH sobre el ADN donde se integrará el provirus, y se produce la unión de las hebras del ADN provírico con las del genoma de la célula huésped. Tras estas etapas, se completa la reacción con la ayuda de enzimas y sistemas de reparación del ADN celular, presentes en la célula hospedadora.


Síntesis y procesamiento del ARN vírico

El ADN provírico contiene secuencias de reconocimiento que interaccionan con la maquinaria de transcripción de la célula infectada. La transcripción requiere la actuación de la proteína Tat, que tiene una función reguladora, y cuyo ligado natural (la orquilla TAR) se localiza en el extremo del genoma del virus. La interacción entre Tat y TAR produce un aumento en la iniciación de la transcripción, lo que ocurre a través de la captación de factores celulares como la ciclina T, o la proteína-quinasa 9 dependiente de la ciclina (cdk9). La formación de complejos Tat/TAR/ciclina T estimula la fosforilación del dominio C-terminal de la ARN polimeraa II, lo produce la transcripción y un descenso de las terminaciones prematuras de esta etapa.


Síntesis de proteínas

La expresión de los ARN víricos da lugar Gag, Gag-Pol y Env (poliproteínas) y diversas proteínas. Las proteínas derivadas Gag (MA, Ca y Nc) constituyen el armazón estructural del virus. La síntesis de las poliproteínas se inicia con la incorporación de un residuo de metionina, el aminoácido N-terminal es eliminado y el residuo que ocupa la segunda posición (GIy) sufre una modificación postraduccional consistente en la miristilación de su extremo amino terminal. El residuo de ácido mirístico, junto con los aminoácidos básicos promueve el transporte e incorporación de las poliproteínas a la membrana plasmática de la célula. La proteína MA forma trímeros, a través de un dominio de oligomerización con residuos (42 y 77). El dominio N-terminal (residuos 1-151) es importante para la infectividad del virus, sugiriéndose su papel en la disgregación de la cápsida durante la entrada de virus en la célula.


Ensamblaje de los virus

La ubiquitina es una proteína celular de 76 aminoácidos que juega un papel importante en el ensamblaje de los retrovirus. Lac ubiquitina es una proteína celular de 76 aminoácidos que realiza la degradación por parte del proteasoma de otras proteínas celulares. La proteasa viral es la enzima responsable del procesamiento de las poliproteínas Gag i Gag-Pol, y su actividad enzimática produce la transformación de la cápsida inmadura del virus de estructura esférica, en una cápsida madura con forma tronco-cónica. La proteasa del VIH-1 es una enzima constituida por dos subunidades idénticas de 99 aminoácidos cada una de ellas. Desde que se determinase la estructura cristalográfica de la proteasa del VIH-1, han sido muchos los complejos proteasa-inhibidor cuya estructura ha sido resuelta. Actualmente, son varios los inhibidores de la proteasa que se utilizan habitualmente en el tratamiento clínico de la infección por el VIH, y algunos de ellos han sido resultado directo del diseño racional a partir de estructuras cristalográficas conocidas.

 

Ciclo de replicación del VIH

VIH entrando en la célula

 

Pruebas para medir la replicación viral

Los investigadores han sabido desde mediados de los noventa que algunas versiones (cepas) del VIH son menos potentes que otras. Sin embargo solo hace poco se han hecho una serie de estudios para determinar si una reducción o un aumento en la capacidad de reproducción del VIH (es decir su capacidad de replicarse) puede medirse con exactitud, y si esta medida podría ofrecer una herramienta útil tanto para la investigación del VIH, como para el monitoreo del avance de la enfermedad y la eficacia de la terapia. Aunque se requiere más investigación, la información que está surgiendo sugiere que el desarrollo de una prueba eficaz que mida la capacidad de replicación del VIH no solo es posible, sino que dicha prueba podría convertirse en una importante nueva herramienta para la lucha contra la enfermedad.

En la actualidad, solamente una compañía en los Estados Unidos, ViroLogic Inc., posee una prueba ampliamente disponible para medir la capacidad de replicación del VIH. Esta prueba se incluye sin ningún costo cuando un médico ordena una prueba de resistencia combinada fenotípica y genotípica (PhenoSense, GT).