Kivexa y Sustiva

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Kivexa y Sustiva

Estimados amigos:

Estoy diagnosticado hace 4 años y hace un mes me han indicado iniciar tratamientos, habiendo tenido efectos adversos o secundarios. En mis primeras consultas con gente que ya están tomando medicación, me han dicho que no entienden bien el tratamiento que me han mandado para iniciar por primera vez (Kivexa y Sustiva), por lo que me gustaría poder contrastar con otras personas que se hayan encontrado en mi caso.

Muchas gracias

Respuesta

Estimado amigo/a

En cuanto a tratamientos no nos gustas aconsejar sobre ellos, la única respuesta que damos en este caso es pornerte lo que los médicos utilizan, que es una guía médica de consenso de médicos españoles de GESIDA, sobre empezar tratamientos del VIH:

Recomendaciones

La decisión de iniciar TARV debe basarse en tres elementos: la sintomatología, el recuento de linfocitos CD4 y la CVP. En los pacientes con una infección por VIH sintomática (eventos B y C de la clasificación de los CDC) 199 se recomienda iniciar el TARV en todos los casos (nivel A). Si el paciente tiene una infección oportunista aguda, puede esperarse unas semanas si las circunstancias clínicas lo permiten.

En los pacientes con una infección asintomática el inicio se basará en la cifra de linfocitos CD4/µL y en la CVP (Tabla 3):

1. En pacientes con linfocitos CD4 < 200 células/µL se recomienda iniciar el TARV (nivel A).

2. En los pacientes con linfocitos CD4 entre 200 y 350 células/µL se debe recomendar el inicio de TARV en la mayoría de las ocasiones (nivel B). Los clínicos deben tener en cuenta que la evidencia actual tiende a favorecer el inicio del TARV más cerca de las 350 células/µL que de las 200 células/µL.No obstante, se podría diferir en aquellos con recuentos de linfocitos CD4 que se mantienen de manera estable en una cifra próxima a 350 células/µL y con CVP baja (aproximadamente inferior a 20.000 copias/mL ).

3. En los pacientes con linfocitos CD4 > 350 células/µL puede diferirse el inicio del TARV (nivel B). El momento de inicio del TARV debe valorarse siempre individualmente teniendo en cuenta las consideraciones previas. Antes de tomar esta decisión deben efectuarse, al menos dos determinaciones de linfocitos CD4 y de CVP, para confirmar los resultados. Además, debe prepararse al paciente para iniciar el TARV, discutiendo con él las distintas opciones, intentando adaptar el esquema terapéutico a su estilo de vida y valorando el riesgo de mala adherencia10.

4.1.2. ¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse? En el momento actual el TARV con combinaciones de al menos tres fármacos que incluyan dos AN y un IP potenciado o un NN, constituyen el tratamiento de elección de la infección por VIH (tablas 3 y 4)3-5, 200. Con la mayoría de estas combinaciones se consiguen CVP <50 a <20 copias/mL en el 60-70% de casos a las 48 semanas201.

En estas guías se han considerado como “pautas preferentes” las avaladas por datos de un mayor número de ensayos clínicos de duración prolongada, que tienen una eficacia y durabilidad óptimas, con una tolerabilidad aceptable y que además son fáciles de usar.

Las “pautas alternativas” son aquellas que también han demostrado su eficacia en ensayos clínicos, pero con menor número de pacientes o durante un tiempo más corto o son menos eficaces, más tóxicas o más complejas de tomar. En cualquier caso, la elección de un régimen determinado debe individualizarse en cada paciente basándose en sus potenciales ventajas e inconvenientes, y se debe tener en cuenta aspectos relacionados con el grado de inmunosupresión y la CVP basales, la adherencia, la complejidad de la posología, las posibles restricciones alimentarias, la existencia de comorbilidades, el tipo de efectos secundarios a corto, medio y largo plazo que puede originar, las potenciales interacciones farmacocinéticas y las posibles opciones terapéuticas futuras en caso de fracaso terapéutico. En el momento actual empezamos a disponer de múltiples pautas antirretrovirales de eficacia similar. En este contexto este comité quiere destacar la importancia creciente del costo de los FAR para establecer las pautas de tratamiento preferentes. Respecto a las distintas combinaciones de TARV, este comité quiere hacer varias puntualizaciones. Primera, la mayor experiencia de tratamiento en los pacientes con inmunodepresión avanzada (cifra de linfocitos CD4 <100 células/µL) se tiene con las combinaciones de 2 ANs con LPV/r o EFV202-206. Segunda, las pautas de 3 AN son menos eficaces que las pautas de 2 AN + 1 NN207 y hay datos que indican que son menos eficaces que 2 AN + 1 IP cuando los pacientes tienen CVP muy elevadas208, 209.

Tercera, existe muy poca experiencia clínica con la combinación de fármacos antirretrovirales de las tres familias (AN, NN e IP); aunque este TARV puede ser muy potente, su complejidad y toxicidad y la limitación de futuras opciones terapéuticas en caso de fracaso no lo hacen recomendable como TARV de inicio5, 6, 210. Lo mismo ocurre con las pautas que incluyen solamente dos IPs5, 6, 210. Cuarta, la combinación de un NN y un IP ha demostrado una eficacia similar al tratamiento triple con IP en un estudio reciente202, pero no así en otros211 y probablemente resulte más tóxica en especial respecto al impacto en el metabolismo lipídico212, 213. Quinta: los inhibidores de la fusión (enfuvirtida o T-20) no se utilizan en la terapia de inicio y deben reservarse para pacientes con fracaso a regímenes previos. Sexta: La evidencia no apoya que el uso de más de tres FAR en el tratamiento de inicio produzca mejores resultados que la pauta convencional con tres fármacos 214-216.

Recomendaciones

Como terapia de inicio puede utilizarse 2 AN + EFV ó 2 AN + 1 IP potenciado (los AN, IP potenciado y NN preferentes se detallan en las siguiente secciones). La combinación de 3 AN (zidovudina+lamivudina+abacavir) es una alternativa cuando no pueden utilizarse las pautas previas (nivel A) (Tabla 4). En general para el paciente que va a iniciar TARV por primera vez, las pautas basadas en un NN ofrecen ventajas sobre las pautas basadas en un inhibidor de la proteasa potenciado con dosis mínimas de ritonavir (IP/r): 1) Alta eficacia demostrada en numerosos ensayos clínicos, 2) Son más sencillas de usar por su bajo número de comprimidos (próximamente uno). 3) Menos interacciones farmacocinéticas relevantes. 4) Perfil metabólico más favorable 5).

Menor coste. Además de estas ventajas hay que señalar que debido a su baja barrera genética, la situación en que están más indicado el uso de NN es en los pacientes in tratamiento previo. El uso de NN en pautas de rescate se ve comprometido por la disminución de la actividad del resto de los componentes del régimen. La ventaja principal de los IP/r es su alta barrera genética para el desarrollo de resistencias. Esta alta barrera genética los hace fármacos preferibles a los NN en casos de resistencias primarias y en pacientes expuestos a periodos prolongados y repetidos de no adherencia al TARV217. 4.1.3.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléosidos (AN) y análogos de nucleótidos (ANt) Siete AN están comercializados en España: zidovudina (ZDV), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC) y abacavir (ABC). También está comercializado un ANt, el tenofovir DF (TDF). A efectos prácticos, la abreviatura AN incluye también en estas guías al TDF. Sus principales características están descritas en la tabla 5200, 218-220. En breve se retirará el ddC del mercado en España.

La combinación de dos AN está incluida en la mayoría de terapias triples o cuádruples5, 200. El comité considera que las combinaciones de elección son TDF + 3TC ó FTC, ABC + 3TC o FTC y ZDV + 3TC o FTC ya que han demostrado su eficacia y tolerancia aceptable en varios ensayos clínicos. Además, los datos disponibles sugieren que FTC y 3TC son, en general, fármacos que se pueden utilizar indistintamente. Es importante destacar que estas tres combinaciones presentan un perfil de toxicidad muy diferente. ZDV tiene un riesgo mayor de ocasionar lipoatrofia que TDF221, 222. Un 5-8% de los pacientes tratados con ABC desarrollan una reacción de hipersensibilidad cuya incidencia probablemente disminuirá con la genotipificación del HLA-B*5701. Aunque no se ha demostrado en ensayos clínicos hay múltiples comunicaciones de casos aislados y algunos estudios de cohortes que señalan un deterioro de la función renal en pacientes expuestos a TDF, habitualmente asociado a otros factores nefrotóxicos. Las combinaciones con ZDV + ddI y ddI + 3TC pueden ser otra alternativa, aunque todavía existe escasa información.

Sobre la combinación ddI-FTC sólo existen datos de un ensayo clínico, por lo tanto el perfil de seguridad de esta combinación no está firmemente establecido. La combinación d4T+3TC ha demostrado su eficacia en varios ensayos clínicos, pero hoy día se considera como alternativa por su mayor toxicidad. La combinación d4T + ddI no se recomienda por su potencial mayor toxicidad a largo plazo y está contraindicada (siempre que existan otras alternativas) en mujeres embarazadas por el riesgo de acidosis láctica grave, o incluso fatal, con pancreatitis o esteatosis hepática223. La combinación TDF+ddI no debe administrarse en ningún caso por su mayor toxicidad y su menor eficacia224 225-228. El comité considera que no deben administrarse las combinaciones de ZDV con d4T por antagonismo y de ddC con cualquiera de los AN por toxicidad relacionada con ddC (Tabla 4)3, 5, 200, 218-220. Tampoco se recomienda utilizar FTC con 3TC, ya que tienen un perfil de resistencia similar y probablemente tenga pocos beneficios clínicos adicionales. En cualquier caso, la elección final de la combinación de AN deberá individualizarse teniendo en cuenta las características del fármaco y la situación clínica y preferencias del paciente. Las pautas sencillas pueden facilitar la adherencia. Estas pautas incluyen FAR que se administran una vez al día (ABC, ddI, FTC, 3TC y TDF) o productos combinados con dosis fijas (como TDF+FTC, ABC+3TC, y ADV+3TC).

Estas combinaciones a dosis fijas probablemente mejoren la adherencia de los pacientes al tratamiento aunque es discutible que esta ventaja sea clínicamente relevante229. Existen pocos estudios que valoren la eficacia y tolerancia de las distintas combinaciones de AN cuando se asocian a un tercer fármaco (NN o IP). En este sentido pueden destacarse los resultados del estudio ACTG 384, ensayo clínico aleatorizado que se plantea responder a tres preguntas: 1º) ¿es mejor empezar con ddI + d4T o ZDV + 3TC como combinación de AN?; 2º) ¿Es mejor empezar con un IP (NFV) o un NN (EFV)?, 3º) ¿Es mejor utilizar combinaciones secuenciales de tres FAR o una combinación de cuatro? Se incluyeron a 980 pacientes sin terapia antirretroviral previa con una mediana de linfocitos CD4 de 278 células/µL y una carga viral basal de 4.9 log10 copias/mL. Los brazos del estudio fueron: 1º) d4T + ddI + EFV → ZDV + 3TC + NFV; 2º) d4T + ddI + NFV → ZDV + 3TC + EFV; 3º) ZDV + 3TC + EFV → d4T + ddI + NFV; 4º) ZDV + 3TC + NFV → d4T + ddI + EFV; 5º) d4T + ddI + EFV + NFV; 6º) ZDV +3TC + EFV + NFV. El punto de valoración final primario fue el tiempo hasta el fracaso de dos regímenes secuenciales de tres FAR o el primer fracaso de regímenes de 4. La mediana de seguimiento fue de 2.3 años. Desafortunadamente el diseño factorial fue frustrado por el hecho de que las combinaciones de AN no fueron independientes del efecto del tercer fármaco. La actividad de EFV fue diferente cuando se combinó con ZDV + 3TC que con ddI + d4T, y la actividad de la combinación de ZDV + 3TC varió dependiendo si se combinaba inicialmente con EFV o NFV. Por estas razones el análisis factorial no se pudo realizar. Sin embargo, de los datos de este estudio se pueden hacer varias observaciones: 1º) En relación con el tiempo hasta el primer fracaso virológico, es significativamente mejor iniciar la terapia con ZDV + 3TC + EFV que con d4T + ddI + EFV o ZDV + 3TC + NFV. 2º) Si la terapia se inicia con ZDV + 3TC + EFV, no existe beneficio significativo al añadir NFV como cuarto fármaco; 3º) d4T + ddI producen más efectos tóxicos que ZDV + 3TC.

Los resultados de este estudio avalarían la combinación de ZDV + 3TC + EFV como terapia de inicio215, 230. El estudio de Gilead 903 compara la eficacia y seguridad del TDF frente al d4T cuando se usa en combinación con EFV y 3TC en pacientes sin TARV previo. Se incluyeron 602 pacientes con una media de linfocitos CD4 de 276-283 células/µL y una media de carga viral de 4,91 log10 copias/mL. En un análisis por intención de tratar, a las 144 semanas, la proporción de pacientes con CVP <50 copias/mL era del 67,9% en el grupo de TDF y 62,5% en el grupo de d4T. El grupo tratado con TDF mostró de una forma significativa respecto al grupo de d4T, tener menor toxicidad asociada con disfunción mitocondrial (6% frente a 28%): neuropatía periférica (3% frente a 10%); lipodistrofia (3% frente al 19%). Asimismo, el grupo de pacientes tratados con TDF tuvo de forma significativa un mejor perfil lipídico. Por tanto, este estudio apoya el uso de TDF + 3TC + EFV frente al d4T + 3TC + EFV como terapia de inicio231. El estudio de Gilead 934 es un estudio aleatorizado que compara TDF + FTC una vez al día (QD) frente a ZDV + 3TC dos veces al día (BID) combinados con EFV. Se incluyeron 517 pacientes sin TARV previo con una CVP basal de 5 log10 y una mediana de linfocitos CD4, según grupo de tratamiento, de 233-241 células/mL. En un análisis por intención de tratar a las 48 semanas, se observó que la proporción de pacientes con CVP <400 copias fue del 81% en el grupo de TDF+FTC+EFV y del 70% en el grupo de ZDV+3TC+EFV (p=0.005). La proporción de pacientes con CVP <50 copias a las 48 semanas fue en ambos grupos de 77% frente a 68%, respectivamente (p=0.034). El incremento de linfocitos CD4 fue de 190 células//µL en el grupo de TDF+FTC frente a 158 células//µL en el grupo de ZDV+3TC (p= 0.002). Los efectos adversos fueron menos frecuentes en el grupo de TDF+FTC (4% frente al 9%; p = 0.016), así como las suspensiones del tratamiento debidas a reacciones adversas (4% frente a 9%; p = 0.016). El 6% de los pacientes tratados con ZDV+3TC tuvo anemia frente al 0% de los tratados con TDF+FTC.

El incremento en los niveles de colesterol fue significativamente más bajo y el volumen de grasa en extremidades significativamente más alto en el grupo de TDF+FTC221. A las 96 semanas de seguimiento la proporción de pacientes con CVP <400 copias fue de 75% en el grupo de TDF+FTC+EFV frente a 62% en el grupo de ZDV/3TC+EFV (p=0.004; IC95% 4,3% a 21,1%). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos respecto al porcentaje de pacientes con CVP <50 copias/mL (p=0,16; IC95% -2,3% a 15%). Sin embargo, se observó de forma significativa un mayor rebrote de la CVP en el grupo de ZDV+3TC. En los pacientes con fracaso virológico, la mutación M184V/I fue significativamente más frecuente en el grupo de ZDV+3TC.

La respuesta inmunológica fue significativamente mejor en los pacientes tratados con TDF+FTC frente al grupo ZDV+3TC (270 frente a 237 cél//µL; p= 0.036). Por otra parte, la cantidad de grasa en extremidades (a las 96 semanas) fue significativamente mayor en el grupo de TDF+FTC+EFV que en el de ZDV+3TC+EFV (7.7 vs. 5.5 kg, p < 0.001)222. El estudio CNA30024 es un ensayo aleatorizado, doble ciego en el que se compara la eficacia y tolerancia de ZDV frente a ABC (ambos administrados 2 veces al día) cuando se combinan con 3TC y EFV. Se incluyeron 649 pacientes sin TARV previo con una CVP basal media de 4.76-4.81 log10 copias/mL y una media de linfocitos CD4 de 256- 267 células/µL. La eficacia virológica fue similar en ambos grupos. Aproximadamente el 70% de los pacientes alcanzaron una CVP <50 copias/mL en la semana 48 (análisis por intención de tratar). Sin embargo, el incremento de los linfocitos CD4 fue significativamente más alto en el grupo tratado con ABC (mediana, 205 frente a 155 células/µL). Un 8% de los pacientes que tomaron ABC desarrolló un síndrome de hipersensibilidad. En base a este estudio puede considerarse al ABC equivalente a ZDV en cuanto a eficacia antiviral, aunque debe tenerse en cuenta el riesgo de desarrollo de síndrome de hipersensibilidad232. El estudio CNA30021233 incluyó 770 pacientes sin TARV previo. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir ABC, 600 mg QD, o ABC, 300 mg BID.

Todos los pacientes recibieron además 3TC, 300 mg QD y EFV, 600 mg QD. A las 48 semanas de seguimiento el porcentaje de pacientes que alcanzaron menos de 50 copias/mL (análisis por intención de tratar) fue de 66% en la rama de ABC QD y de 68% en la rama de ABC BID. El estudio demuestra la equivalencia de las dos pautas de administración de ABC. En este estudio las reacciones graves de hipersensibilidad a ABC (grado 3-4) fueron más frecuentes en la rama QD que en la BID (5% vs 2%). El estudio ABCDE es un ensayo clínico abierto que incluye 237 pacientes aleatorizados a recibir ABC ó d4T en combinación con 3TC y EFV. Aunque no hay diferencias entre las ramas en eficacia a las 48 semanas, los pacientes aleatorizados a recibir d4T presentan lipoatrofia clínicamente aparente para el médico y el paciente en un 20% de los casos, significativamente superior al 2,7% de los que reciben ABC234. La combinación FTC + ddI ha sido evaluada en un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego, en que se compara la eficacia y tolerancia de FTC frente a d4T, ambos en combinación con ddI y EFV. Se incluyeron 571 pacientes sin terapia previa con una media de linfocitos CD4 de 312-324 células/µL y una media de CVP de 4.8 log10. La proporción de pacientes con CVP < 50 copias/mL a la semana 48 fue de 74% y 58% para los grupos de FTC y d4T (p<0.0001). El incremento de los linfocitos CD4 fue significativamente mayor en el grupo de FTC que en el de d4T (168 frente a 134 células/µL; p<0.05).

La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento por efectos adversos fue más frecuente en el grupo de d4T + ddI que en el de FTC + ddI (16.6 frente a 7.4%; p=0.0028). Los pacientes tratados con d4T + ddI tuvieron mayor frecuencia de neuropatía periférica, diarrea y náuseas235. La combinación FTC con TDF se ha evaluado en el ensayo clínico Abbott 418 en combinación con LPV/r BID (400/100 mg) frente a LPV/r QD (800/200 mg). Se incluyeron 190 pacientes sin TARV previo con una mediana de linfocitos CD4 de 214- 232 células/µL y una mediana de carga viral de 4.6-4.8 log10. La proporción de pacientes con CVP < 50 copias a las 48 semanas fue de 70% en la pauta lopinavir/ritonavir QD y 64% en la pauta de lopinavir/ritonavir BID (análisis por intención de tratar)236. La combinación ddI + 3TC + EFV es una pauta QD que ha sido evaluada en un pequeño estudio piloto, comparándola con ZDV+3TC (coformulados) + EFV y ZDV+3TC (coformulados) + NFV. Se incluyeron 34 pacientes sin terapia previa en cada uno de los grupos. Aunque no hubo diferencias entre las ramas con EFV (CVP < 50 copias/mL a la semana 52, 74.4, 74.4 y 50 %, respectivamente -análisis por intención de tratar-), el pequeño tamaño muestral impide tomar como definitivas las conclusiones237. En resumen, la combinación ZDV + 3TC es una pauta sencilla, eficaz y con una amplia experiencia clínica. El coste de esta coformulación es inferior al de las coformulaciones TDF+FTC o ABC+3TC. La combinación ABC + 3TC es equivalente a ZDV + 3TC. No existe experiencia de ensayos clínicos de la combinación ABC + 3TC con NVP ni con ATV. La pauta TDF + 3TC es eficaz en combinación con EFV. No se han realizado estudios sobre el uso de TDF y 3TC en combinación con un IP como tratamiento inicial, pero sí de TDF con FTC (en combinación con LPV/r). No existe experiencia de la combinación TDF + 3TC (ó FTC) con NVP. En general es razonable extrapolar los resultados obtenidos con 3TC a los obtenidos con FTC y viceversa (nivel C). La combinación ddI + FTC asociada a EFV, es superior a la combinación ddI + d4T +EFV. No existe experiencia de las combinaciones ddI + FTC ni con NVP ni con IP. La combinación de d4T + 3TC ha demostrado su eficacia en múltiples estudios, aunque produce más alteraciones del metabolismo de los lípidos, lipodistrofia y neuropatía periférica que la combinación TDF + 3TC231. Por ello, la combinación d4T+3TC se considera una pauta alternativa. Además del TDF + 3TC o FTC, ABC + 3TC y de ddI + FTC otras combinaciones de AN podrían darse en pautas de una vez al día, aunque todavía no se ha determinado su eficacia virológica a largo plazo (ddI + 3TC)235, 237. Recomendaciones Las combinaciones de AN y/o ANt de elección para formar parte de regímenes triples de inicio son TDF + FTC (o 3TC), ABC + 3TC (o FTC) o ZDV + 3TC (o FTC) (nivel A).

La elección de cada una de estas combinaciones dependerá del tercer fármaco elegido y del perfil de seguridad (nivel A). Los clínicos deben tener en cuenta que un ensayo clínico (Gilead 934) ha demostrado mayor riesgo de desarrollo de lipoatrofia en pacientes tratados con ZDV que en pacientes tratados con TDF (nivel A). Aunque no hay un ensayo clínico que compare directamente el desarrollo de lipoatrofia en pacientes tratados con ZDV o ABC, evidencias de otros ensayos234, 238 sugieren que el ABC es similar a TDF en cuanto al riesgo de desarrollar lipoatrofia. Otras alternativas son ddI + FTC o 3TC, d4T + 3TC y ZDV + ddI. Los datos disponibles sugieren que FTC y 3TC son fármacos que pueden utilizarse indistintamente (nivel C). Las combinaciones de d4T + ddI y TDF + ddI deben evitarse por su toxicidad y su menor eficacia. No se recomiendan las siguientes combinaciones: ZDV + d4T, 3TC + FTC y ddC + cualquier otro AN. Se recomienda mucha prudencia con las combinaciones de AN y/o ANt no estudiadas en ensayos clínicos. Combinaciones de TARV con tres AN Las combinaciones de 3 AN han demostrado eficacia virológica e inmunológica en varios estudios. De la combinación ZDV + 3TC + ABC existe una presentación comercial con la asociación de los tres fármacos que permite su administración en forma de un comprimido BID, lo que hace que sea una pauta atractiva desde el punto de vista de la adherencia al tratamiento. Existen varios estudios que comparan esta combinación con pautas que contienen IP o NN. El CNA3005 es un estudio controlado con placebo, doble ciego y de equivalencia en el que se comparó ZDV + 3TC + ABC frente a ZDV + 3TC + IDV.

La principal conclusión fue que ambos regímenes eran equivalentes en cuanto alcanzar una CVP <400 copias/mL. Sin embargo, en el grupo con CVP >100.000 copias/mL, el régimen basado en ABC era inferior al de IDV en la supresión de la CVP por debajo de 50 copias/mL209. Se han conocido los resultados del análisis preliminar del ensayo ACTG A5095, que es un estudio de fase III aleatorizado y controlado con placebo, en el que se evalúa la eficacia y tolerancia de tres regímenes: 1º) ZDV + 3TC+ ABC (Trizivir®); 2º) ZDV + 3TC + EFV y 3º) ZDV + 3TC+ ABC + EFV. Se incluyeron 1.147 pacientes con infección por el VIH sin terapia previa con una mediana de linfocitos CD4 basales de 238 células/µL y una CVP de 71.434 copias/mL. Los pacientes tratados con ZDV + 3TC+ ABC presentaron un fracaso virológico más temprano y más frecuente que los otros dos grupos. Después de una mediana de seguimiento de 32 semanas, tuvieron un fracaso virológico el 21% de los pacientes tratados con ZDV + 3TC + ABC (Trizivir®) frente al 11% en los otros dos grupos. El tiempo hasta el fracaso virológico fue mas corto en el grupo de los tres AN (p<0.001). Estas diferencias eran independientes de si la CVP era alta o baja. La proporción de pacientes con CVP <200 copias/mL a las 48 semanas fue del 74% en el grupo de ZDV + 3TC + ABC y 89% en los otros dos grupos (análisis por intención de tratar). Por este motivo un comité de seguridad recomendó que el grupo de ZDV + 3TC + ABC se interrumpiese, continuando en el estudio de forma ciega los pacientes de los brazos que contenían EFV207.

Estos resultados han hecho que se replantee el papel del ZDV + 3TC + ABC en la terapia de inicio y que se considere una alternativa a opciones más eficaces. En el ensayo A5095 la pauta ZDV+3TC+ABC+EFV no demostró ser superior en ningún punto de valoración final respecto a la pauta ZDV + 3TC + EFV. A los tres años de seguimiento la proporción de pacientes con una CVP <200 copias/mL y de 50 copias/mL en las dos ramas del estudio (3 frente a 4 fármacos) fue del 90% y 92% (p=0,59) y del 85% y 88% (p=0,39) respectivamente. El ensayo A5095 no demuestra que usar de 4 antirretrovirales sea mejor que utilzar tres239. El estudio CLASS comparó la eficacia virológica de una pauta basada en un NN (EFV), una pauta con IP potenciado (APV/r) y una pauta con tres AN (pauta basada en d4T), todos ellos combinados con ABC y 3TC.

Los datos preliminares de la semana 48 (análisis por intención de tratamiento) mostraron la superioridad de la pauta de EFV frente a las pautas de APV/r y la pauta con 3 AN (proporción de pacientes con niveles de RNA < 50 copias/mL de 76%, 59% y 62%, respectivamente)240. El estudio ATLANTIC, es un ensayo clínico abierto sin diseño de equivalencia, en el que se incluyeron 298 pacientes previamente no tratados con una mediana de linfocitos CD4 de 406 células/µL y una mediana de CVP de 4.25 log10, en el que se compara la eficacia y tolerancia de la combinación d4T + ddI + 3TC frente a d4T + ddI + nevirapina frente a d4T + ddI + IDV. La proporción de pacientes con CVP <500 copias/mL a las 48 semanas (análisis por intención de tratar) fue de 58.7%, 58.4% y 57%. Después de 96 semanas de seguimiento, aquellos porcentajes fueron 45%, 59.6% y 50%, respectivamente. En un análisis por intención de tratar el porcentaje de pacientes con CVP < 50 copias/mL a las 96 semanas fue de 28.4%, 55.1% y 44%, respectivamente (p< 0.001). En un análisis en tratamiento el porcentaje de pacientes con CVP < 50 copias/mL fue significativamente menor en el grupo de tres AN a las 48 y 96 semanas de tratamiento208. En otro estudio se ha comparado la administración QD de la combinación de 3 AN (TDF + 3TC + ABC) frente a la combinación de EFV + ABC + 3TC. Se observó una mayor tasa de no-respuesta virológica temprana (definida como un incremento de 1 log de RNA- VIH por encima del nadir o fracaso en alcanzar un descenso de 2 log respecto al basal en la semana 8) en el grupo de pacientes tratados con 3 AN. Para los pacientes que recibieron más de 12 semanas de terapia, 49% en el grupo de 3 AN frente al 5% en el grupo de EFV fueron no respondedores (p<0.001). El análisis genotípico de los aislados de los 14 no-respondedores en el brazo de los 3 AN mostraron la presencia de la mutación M184V, y 8 de los 14 tenían la mutación K65R, que puede producir una disminución en la susceptibilidad a TDF y ABC241. Asimismo, en un estudio piloto usando un régimen con ddI + 3TC + TDF, el 91% de los pacientes tuvieron un fracaso virológico (definido como una reducción inferior a 2 log del RNA-VIH en la semana 12). La mutación M184I/V se detectó en 20 de 21 (95%) de los pacientes y el 50% de los que fracasaron también tenían la mutación K65R242.

En otro estudio reciente, se compara la eficacia y tolerancia de d4T + ddI + ABC frente a SQV + RTV (400/ 400mg BID) + ZDV + 3TC frente a NFV + NVP + ZDV + 3TC. Se incluyeron 180 pacientes sin TARV previo, con una mediana de linfocitos CD4 basales de 161 células/µL y una CVP basal de 5 log10. A las 48 semanas, la proporción de pacientes con CVP < 20 copias/mL fue significativamente inferior en el grupo de tres AN (43%, 62% y 69%, respectivamente). Asimismo los efectos secundarios fueron más frecuentes en este grupo243. En resumen, aunque los regímenes con 3 AN son más fáciles de tomar y tienen menos interacciones medicamentosas que otras combinaciones, en varios ensayos clínicos se ha demostrado que esta pauta es menos eficaz que pautas con NN o IP. Por lo tanto, la combinación de ZDV (o d4T) + 3TC + ABC debería utilizarse, en pacientes sin terapia previa, solamente como alternativa a un régimen con NN o con IP, cuando estos no puedan utilizarse por problemas de toxicidad, interacciones con otros medicamentos o complejidad del régimen. No se recomienda utilizar d4T + ddI + ABC como terapia de inicio. Además, las combinaciones de 3 AN que incluyan ABC + 3TC + TDF o ddI + 3TC + TDF no deberían ser utilizadas como pautas en pacientes sin o con terapia previa. Recomendaciones Un régimen con ZDV + 3TC + ABC debería ser usado solamente cuando no pueda ser utilizada una pauta con NN o IP como terapia inicial (nivel A).

No se recomienda utilizar d4T + ddI + ABC como terapia de inicio (nivel A). El comité también recomienda no utilizar en ningún momento pautas con 3 AN que contengan ABC + 3TC + TDF o ddI + 3TC +TDF (nivel A). No existe experiencia para dar recomendaciones con otras combinaciones de 3 AN y/o ANt. 4.1.4. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Solo dos NN están comercializados en España: nevirapina (NVP) y efavirenz (EFV). Sus principales características están descritas en la tabla 6200, 218-220. Ambos fármacos son inductores del citocromo P450, por lo que pueden originar interacciones farmacocinéticas. El EFV se administra QD (1 cápsula de 600 mg). Este fármaco está contraindicado durante el embarazo12. La NVP se recomienda administrarla de la siguiente forma: 1 comprimido de 200 mg al día durante 14 días y posteriormente 1 comprimido de 200 mg BID. En el estudio 2NN, la NVP, administrada QD parece ser tan eficaz BID, aunque el estudio no tuvo poder para valorar la no inferioridad de NVP QD frente a EFV. Además, se observó mayor hepatotoxicidad con esta pauta244. Estos fármacos deben utilizarse en combinaciones potentes ya que si no se consigue una supresión completa de la CVP pueden aparecer mutaciones que originan resistencia cruzada a todos los fármacos de esta familia36.

Pautas con nevirapina frente a pautas con IP La NVP ha demostrado un efecto virológico sostenido en pacientes sin TARV previo245. Se han publicado dos estudios que comparan regímenes de TARV con NVP frente a regímenes con IP: IDV (Atlantic)208 y NFV (Combine)246. Es de destacar, que ninguno de estos dos ensayos tenía suficiente poder estadístico para establecer la equivalencia entre ambas pautas. Ambos estudios incluyeron un número relativamente bajo de pacientes con CVP elevadas lo que impide conocer la eficacia comparada de NVP frente a IP en pacientes con CVP >100.000 copias/mL. No obstante en el estudio Combine no se observaron diferencias entre NVP y NFV en un subgrupo pequeño de pacientes con CVP >100.000 copias/mL. En un trabajo que analiza los datos de diversos estudios con NVP en pacientes sin TARV previo, se encuentra que 82 de 99 (83%) pacientes con CVP > 100.000 copias/mL alcanzaron CVP indetectable a los 6 meses247. Pautas con nevirapina frente a pautas con 3 AN. En el estudio Atlantic se demuestra que la combinación de NVP + d4T + ddI es significativamente más eficaz (proporción de pacientes con CVP < 50 copias) a las semanas 48 y 96 que la combinación de 3TC + d4T + ddI208. Pautas con efavirenz frente a pautas con IP. El EFV, combinado con ZDV y 3TC ha demostrado mayor eficacia virológica (a 48 y 144 semanas) que IDV, ZDV y 3TC (estudio DMP-006)211, 248. El EFV ha demostrado su eficacia en pacientes con CVP >100.000 copias/mL o gravemente inmunodeprimidos (50-100 linfocitos CD4/µL)204 y es capaz de suprimir la carga viral en tejido linfático de forma similar a los regímenes con IP249.

Las combinaciones de EFV con d4T y ddI o con d4T y 3TC tienen una actividad similar. El estudio ACTG 384 demuestra que la combinación de EFV + ZDV + 3TC es más eficaz que un régimen con NFV + ZDV + 3TC o NFV + ddI + d4T230. Existen pocos ensayos clínicos que comparen la eficacia de pautas con EFV frente a pautas con IP/r. En el ensayo FOCUS se comparó una pauta con EFV frente a SQV/r (1600 mg de SQV-CGB y 100 mg de RTV, QD) en 152 pacientes sin terapia previa. La pauta con EFV fue más eficaz en la semana 48 (carga viral <50 copias/mL en el 71 % frente al 51%) y presentó menos toxicidad250. En otro ensayo clínico (CLASS), se compara una pauta de EFV frente a otra de APV/r. La proporción de pacientes con CVP <50 copias/mL fue del 94% en el primer grupo y del 73% en el segundo240. En el estudio BMS AI424-034 se ha demostrado que ATV (400 mg, QD) + ZDV + 3TC fue tan eficaz como EFV + ZDV + 3TC en pacientes sin tratamiento previo251. Sin embargo los resultados de este estudio son difíciles de interpretar debido a un error en la determinación de la CVP relacionado con el procesamiento y tipo de tubos empleados para el transporte de muestras. Debido a estos problemas los porcentajes de pacientes con cargas virales menores de 50 copias/mL son muy inferiores a los observados en otros ensayos clínicos de EFV en pacientes sin TARV previo. Recientemente, en la 16ª Conferencia Internacional de SIDA celebrada en Toronto en Agosto de 2006 se han presentado los resultados del estudio ACTG 5142. Es un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, que tiene como objetivo valorar la eficacia y tolerancia de tres regímenes de tratamiento en pacientes con infección VIH previamente no tratados: LPV/r + 2 AN, EFV + 2 AN y LPV/r + EFV. Se incluyeron 753 pacientes con una mediana de linfocitos CD4 de 182 células//µL y una mediana de CVP de 100.000 copias/mL. Los puntos finales de valoración fueron: 1º) Fracaso virológico: a) Fracaso virológico temprano: fracaso para suprimir la CVP más de un log10 o rebrote antes de la semana 32. b) Fracaso virológico tardío: fracaso para suprimir la CVP <200 copias/mL o rebote después de la semana 32. 2º) Finalización del régimen: fracaso virológico o suspensión relacionada con la toxicidad. Se observó una respuesta virológica superior con EFV + 2 AN que con LPV/r + 2 AN. El tiempo hasta el fracaso virológico fue significativamente más prolongado en el brazo de EFV + 2 AN que en de LPV/r + 2 AN (p=0.006). Asimismo, EFV + 2 AN tuvo una tendencia a una duración más prolongada hasta la finalización del tratamiento (p=0.02). El brazo de LPV/r + EFV tuvo una eficacia virológica y un tiempo hasta la finalización del régimen similar al brazo de EFV + 2 AN. La proporción de pacientes sin fracaso virológico en la semana 96, para los grupos de LPV/r + 2 AN, EFV + 2 AN y LPV/r + EFV fue: 67, 76 y 73%, respectivamente. La proporción de pacientes con CVP <200 copias/ ml en la semana 96 (análisis por intención de tratar) fue de 86, 93, 92 % según el tratamiento con LPV/r + 2 AN , EFV + 2 AN o LPV/r + EFV, respectivamente (p=0.041; LPV frente a EFV), y la proporción de pacientes con CVP <50 copias/mL (semana 96, análisis por intención de tratar) fue de: 77, 89, 83%, respectivamente (p=0.003; LPV frente a EFV). Se observó una elevación significativa de los linfocitos CD4 en los brazos que contenían LPV/r frente al brazo de EFV + 2 AN: LPV/r + 2 AN, +285 céls//µL (p = 0.01 frente EFV + 2 AN); LPV/R + EFV, +268 céls//µL (p = 0.01 frente a EFV + 2 AN); EFV + 2 AN, +241 céls/mL. Los datos preliminares de resistencias indican que en pacientes con fracaso virológico, es más probable que ocurran resistencias a dos clases de fármacos en el grupo de EFV + 2 AN que en los grupos de LPV/r. Los pacientes con LPV/r + EFV tienen una mayor incidencia de hipertrigliceridemia. En resumen, el estudio ACTG 5142, demuestra que el tiempo hasta el fracaso virológico es significativamente más prolongado con la pauta de EFV + 2 AN que con la pauta de LPV/r + 2 AN. Asimismo la proporción de pacientes con carga viral <200 o <50 copias/mL es significativamente más alta en el grupo EFV + 2 AN que en el de LPV/r + 2 AN. La eficacia virológica de LPV/r + EFV es similar a la de EFV + 2 AN.

El incremento de los linfocitos CD4 es mayor en los dos brazos que contienen LPV/r202. Pautas con efavirenz frente a pautas con 3 AN. Como ya se ha comentado previamente, el estudio ACTG-A5095 ha demostrado que las combinaciones de EFV + ZDV + 3TC o de EFV + ZDV + 3TC + ABC es más eficaz que la combinación ZDV + 3TC + ABC207. Pautas con efavirenz frente a pautas con nevirapina. El estudio 2 NN244, ensayo clínico aleatorizado y abierto, compara la eficacia y tolerancia de 4 pautas que incluyen: EFV; NVP (400 mg/día); NVP (200 mg/12 horas); EFV + NVP combinados con d4T + 3TC. Se incluyeron 1.216 pacientes con infección por el VIH sin terapia previa que tenían una mediana de linfocitos CD4 basales de 190 células/µL y una CVP basal de 4.7 log copias/mL. Se consideró fracaso de tratamiento a cualquiera de estos tres factores: fracaso virológico (descenso de <1 log10 de la CVP en las primeras 12 semanas o dos determinaciones de CVP >50 copias/mL a partir de la semana 24 o una CVP ≥50 copias/mL en la semana 48), progresión clínica de la enfermedad a estadio C de los CDC o muerte, y cambio de terapia. La proporción de pacientes con fracaso del tratamiento a la semana 48 fue de 43.6% en el grupo de NVP QD; 43.7% en el de NVP BID, 37.8% en el de EFV y 53.1% en el de NVP + EFV.

La diferencia de 5.9% (IC95%, - 0.9 a 12.8) entre los grupos de NVP BID y EFV no fue significativa, pero la equivalencia dentro de los límites del 10% no pudo ser demostrada. No hubo diferencias significativas entre los grupos de NVP QD o BID. Los pacientes del grupo de NVP + EFV tuvieron una frecuencia significativamente más alta de fracaso de tratamiento que los tratados con EFV (15.3%, p=0.0003), pero no hubo diferencias significativas respecto al grupo de NVP QD (9.5%; p=0.05). No hubo diferencias significativas entre los diferentes grupos en relación a la proporción de pacientes con CVP < 50 copias/mL en la semana 48: 70% en el grupo de NVP QD, 65.4% en el de NVP BID, 70% en el grupo de EFV y 62.7% en el grupo de EFV + NVP (análisis por intención de tratar). Las diferencias en la frecuencia de fracaso de tratamiento entre pacientes con CVP basal alta y baja (mayor o menor de 100.000 copias/mL) fue de 19.9% para el grupo de NVP QD, 15.8% para NVP BID, 5.9% para EFV, y 8.2% para NVP + EFV (p=0.004). No hubo diferencias significativas en relación con el incremento de la cifra de linfocitos CD4. En el grupo de NVP + EFV se encontró la mayor frecuencia de efectos adversos y en el grupo de NVP QD la toxicidad hepatobiliar fue significativaente más frecuente. De 25 muertes registradas, 2 se atribuyeron a NVP.

Como conclusión de este estudio se puede decir que en cuanto a eficacia no existen diferencias significativas entre los tres brazos que contienen un NN.

La combinación de NVP + EFV tiene una eficacia inferior al EFV solo. A la hora de valorar los resultados de este estudio, debe tenerse en cuenta que en el diseño del mismo se especificó que era clínicamente significativa la existencia (semana 48) de una diferencia del fracaso terapéutico del 10% entre las dos pautas terapéuticas. Los resultados de este estudio indican, sin embargo, que no puede descartarse una diferencia de esa magnitud ya que según el intervalo de confianza del 95% la eficacia de EFV sobre NVP puede superar el 10%. En un análisis de sensibilidad en el que sólo se incluyeron los pacientes que iniciaron la medicación de estudio el porcentaje de pacientes con éxito terapéutico fue significativamente mayor en el grupo de EFV que en el de NVP BID. En resumen, hasta la fecha se ha demostrado que pautas con EFV o NVP son más eficaces que pautas con 3 AN. Por otra parte, en varios estudios también se ha demostrado que una pauta con EFV es más eficaz que una pauta con algunos IP (IDV, NFV, SQV/r, APV/r, LPV/r202). No se ha realizado ningún estudio que compare la eficacia de EFV frente a FPV. Por otra parte en ningún ensayo clínico se ha demostrado que la NVP sea más eficaz que un IP. Por último, la comparación entre los dos fármacos no ha permitido obtener conclusiones definitivas. Además de estas consideraciones a la hora de elegir un NN se debe tener en cuenta que: 1) EFV está contraindicado en embarazadas por el riesgo de posible teratogenicidad. Debería evitarse también en aquellas mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos seguros o que quieran quedarse embarazadas en los próximos meses. Asimismo debería evitarse en pacientes con antecedentes psiquiátricos graves. EFV puede producir mareos, trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se deberá informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deberán evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir o utilizar máquinas. 2) Se han descrito con NVP eventos hepáticos graves e incluso fatales que se producen durante las primeras semanas de tratamiento. Además de un incremento de las transaminasas, aproximadamente la mitad de los pacientes también desarrollan un exantema cutáneo, con o sin fiebre o síntomas pseudogripales. Por ello, NVP debe administrarse con mucha precaución en pacientes con hepatopatía crónica y transaminasas elevadas, y está contraindicado cuando las transaminasas tienen unos niveles por encima de cinco veces el límite superior de la normalidad. Las primeras 18 semanas de tratamiento con NVP constituyen un periodo crítico, que requiere una monitorización estrecha de los pacientes para vigilar la potencial aparición de reacciones cutáneas graves (incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica) que pueden suponer un riesgo para la vida, hepatitis grave o insuficiencia hepática.

El mayor riesgo de estas reacciones se da en las primeras seis semanas de tratamiento. Sin embargo, el riesgo de que aparezcanproblemas hepáticos sigue presente y debe continuarse la monitorización a intervalos frecuentes. Las mujeres y los pacientes con cifra elevada de linfocitos CD4 tienen mayor riesgo de recciones adversas hepáticas. Se ha observado una mayor incidencia de eventos hepáticos sintomáticos en mujeres con cifra de linfocitos CD4 >250 células/µL respecto a las que tienen los linfocitos por debajo de 250 células/µL (11% frente a 0,9%). De igual forma, se ha descrito un aumento del riesgo en hombres con cifra de linfocitos CD4 >400 células/µL respecto a los que tienen cifras inferiores CD4 (6,3% frente a 1,2%).

En algunos casos, el daño hepático ha progresado a pesar de la interrupción del tratamiento. Los pacientes que desarrollen signos o síntomas de hepatitis, reacción cutánea grave o reacciones de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con NVP.

No debe reiniciarse el tratamiento con NVP después de una reacción hepática, cutánea o de hipersensibilidad grave. En ausencia de efectos adversos, deben realizarse pruebas hepáticas cada dos semanas durante los 2 primeros meses, al tercer mes y regularmente mientras dure el tratamiento. Si los pacientes presentan signos o síntomas que sugieran hepatitis y/o hipersensibilidad o si los valores de GOT o GPT están ≥ 2,5 veces el límite superior de la normalidad antes o durante el tratamiento, la monitorización debe ser más estrecha. NVP no debería administrarse a pacientes con valores de GOT o GPT >5 veces el límite superior de la normalidad hasta que los valores basales de GOT/GPT se estabilicen por debajo de 5 veces el límite superior de la normalidad. (Viramune. Ficha técnica).

Tanto con EFV como con NVP debe tenerse especial cuidado en los pacientes que reciben metadona, ya que suelen requerir aumento de dosis. Recomendaciones Este comité considera que el balance global de riesgo/beneficio favorece a EFV frente a NVP (nivel C). En la elección de un fármaco u otro se deben tener en cuenta los riesgos asociados a las toxicidades específicas. No se recomienda el uso de NVP en mujeres con cifra de linfocitos CD4 >250 células/µL o en varones con >400 células/µL antes del tratamiento. NVP debe utilizarse con mucha precaución en pacientes coinfectados con virus hepatotropos 4.1.5. Inhibidores de la proteasa Ocho IPs están comercializados en España: saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), nelfinavir (NFV), fosamprenavir (FPV), lopinavir (LPV), atazanavir (ATV) y tipranavir (TPV). El ATV/r y el TPV/r están aprobados por la EMEA en pacientes pretratados, pero no en pacientes sin terapia previa. Las principales características de estos fármacos están descritas en la tabla 7. Los IP son inhibidores del citocromo P450, por lo que pueden originar interacciones farmacocinéticas.

Estos fármacos se incluyen en pautas triples con dos AN, y siendo estas las combinaciones triples con las que se tiene mayor experiencia21, 23. La elección final del IP se basará en los datos de eficacia, tolerancia, interacciones, posología y farmacocinética. IDV, NFV y RTV a dosis plenas son tres inhibidores de la proteasa que salvo excepciones no deben utilizarse en pacientes sin tratamiento previo debido a su menor eficacia y/o mayor toxicidad y/o mayor complejidad de uso. Este comité recomienda el uso habitual de IP potenciados con RTV para el tratamiento de pacientes sin TARV previo. El FPV es un profármaco de APV que permite reducir el número de capsulas por día tanto si se utiliza como IP único (2 capsulas de 700 mg BID) o potenciado con RTV (1 cápsula de 700 mg + 1 de ritonavir BID, o bien 2 cápsulas de 700 mg + 2 de ritonavir QD, aunque esta última posología puede ser menos eficaz especialmente en pautas de rescate). La dosis de FPV recomendada por la EMEA es de 700 mg BID, con 100 mg de RTV igualmente BID. El ATV es in IP azapéptido que se administra QD.

La dosis recomendada es de 300 mg (se presenta en cápsulas duras de 100, 150 y 200 mg) administrados con 100 mg de RTV QD con las comidas. Tiene menos efectos adversos metabólicos que otros IP, especialmente cuando se administra sin potenciar. Si ATV se co-administra con EFV o con TDF disminuye la exposición al ATV. La dosis de ATV/r es de 400/100 mg cuando se administra con EFV y de 300/100 mg cuando se combina con TDF. Combinaciones de TARV que incluyan IP potenciados. La utilización de pequeñas dosis de RTV, el IP que tiene mayor efecto inhibidor del citocromo P450, inhibe el metabolismo del segundo IP y mejora su perfil farmacocinético (Tabla 7). La combinación de un IP potenciado con RTV permite reducir el número de comprimidos y utilizar una posología QD o BID con las comidas con lo que se puede favorecer la adherencia al TARV. Además, mejora el cociente Cmin/CI50 del segundo IP, con lo que se podría evitar la aparición de resistencias. Estas combinaciones de 2 IP tienen el inconveniente de que pueden potenciar la toxicidad. En la tabla 7 se indican las combinaciones más importantes de IP con sus dosis basadas en la mayoría de las ocasiones en estudios farmacocinéticos. LPV/r fue la primera coformulación a dosis fijas de dos IPs. La eficacia virológica en inmunológica de LPV/r, se ha mantenido en un estudio a lo largo de 7 años252. Hasta el momento su posología era de tres cápsulas (400 mg /100 mg) cada 12 horas. La EMEA ha aprobado una nueva forma galénica de LPV/r en comprimidos coformulados que contienen 200 mg de LPV y 50 mg de RTV. La dosis recomendada es de dos comprimidos cada 12 horas. Los datos farmacocinéticos avalan una menor variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas de LPV y un menor efecto de la ingesta alimenticia 253. Además en esta nueva presentación no es preciso refrigerar los comprimidos auque se vayan a almacenar durante más de un mes (el RTV debe mantenerse en refrigerador si se va almacenar durante más de 30 días o si la temperatura ambiente es superior a 25ºC). No hay aún datos respecto a la tolerancia/toxicidad de los nuevos comprimidos en comparación con las cápsulas.

En un estudio piloto en 38 pacientes sin tratamiento previo comparando la dosis estándar de LPV/r (400mg/100mg) BID frente a una dosis QD (800 mg/200 mg) en combinación con d4T y 3TC, la eficacia y seguridad de los dos regímenes fueron similares a las 48 semanas (aunque las concentraciones valle de LPV/r QD fueron más bajas y más variables que las del grupo en que se administraba BID, con un cociente inhibitorio de 40 frente a 84 respectivamente)254. En el ensayo clínico Abbott 418 se evalua la eficacia y tolerancia de LPV/r BID (400/100 mg) frente a LPV/r QD (800/200 mg/) en combinación con TDF y FTC también QD. Se incluyeron 190 pacientes sin TARV previo con una mediana de linfocitos CD4 de 214-232/ células/µL y una mediana de carga viral de 4,6-4,8 log10. La proporción de pacientes con CVP <50 copias/mL a la semana 48 fue de 70% en la pauta LPV/r QD y 64% en la pauta de LPV/r BID (análisis por intención de tratar)255. Comparaciones entre IP.

Existen pocos ensayos clínicos que comparen dos IP. El estudio M98-863 es un ensayo aleatorizado, doble ciego, multicéntrico en el que se incluyeron 653 pacientes sin TARV previo que fueron tratados con d4T + 3TC y LPV/r (400 mg/100 mg dos veces al día; n=326) o NFV (750 mg tres veces al día; n=327). En un análisis por intención de tratamiento realizado en la semana 60 se observó una mejor respuesta virológica en los pacientes tratados con LPV/r que en los tratados con NFV (CVP <50 copias/mL en 64% y 52%, respectivamente, p =0,001)256. En otro ensayo clínico aleatorizado que incluyó a 318 pacientes sin terapia previa con IPs se comparó la eficacia y seguridad de IDV (800 mg tres veces al día), RTV (600 mg dos veces al día) y la combinación de RTV (400 mg dos veces al día) y SQV (400 mg dos veces al día) todos ellos en asociación con 2 AN. La proporción de pacientes con carga viral <20 copias/mL a la semana 72 fue similar en los tres grupos. El RTV se toleró peor que el IDV y que RTV + SQV257, 258. En el estudio NEAT, se evalúa la eficacia y tolerancia de FPV (1400 mg dos veces al día) frente a NFV, ambos en combinación con ABC y 3TC, en pacientes sin terapia previa. Un total de 166 pacientes fueron aleatorizados a FPV y 83 a NFV. Se ha observado que la proporción de pacientes con carga viral <400 copias/mL a las 48 semanas fue mayor en el grupo de FPV que en el de NFV (66% y 51% respectivamente; análisis por intención de tratar). En pacientes con carga viral > 100.000 copias/mL esta proporción fue de 67% y 35% respectivamente259. El estudio SOLO es un ensayo clínico aleatorizado en que se comparan 322 pacientes tratados con FPV potenciado con RTV QD (1400 y 200 mg respectivamente) con 327 pacientes tratados con NFV, en ambos casos ABC + 3TC. La mediana de linfocitos CD4 fue de 170 células/µL, con un 20% de pacientes con cifra de linfocitos CD4 <50 células/µL; y la mediana de CVP fue de 4,8 log10. En un análisis por intención de tratar, no hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes con CVP <400 copias/mL (69% en la rama de FPV/r frente a 68% en la rama de NFV) y <50 copias/mL (55 vs 53%) a las 48 semanas entre ambas ramas. Sin embargo, la proporción de pacientes que presentaron fallo virológico fue significativamente superior en la rama de NFV (17%) que en la rama FPV/r (7%)260. Se han realizado dos estudios de búsqueda de dosis de ATV con un grupo control con NFV, bien en combinación con d4T + ddI (estudio AI424-007) o en combinación con d4T + 3TC (AI424-008). Los resultados de estos estudios han demostrado que la eficacia de ATV (400 mg/día) es similar a NFV a las 48 semanas de tratamiento261, 262. En un estudio de extensión del AI424-008 (AI424-044), se demostró la durabilidad de la respuesta a 108 semanas263. El estudio BMS 089264 comparó en 200 pacientes sin TARV previo, ATV (400 mg QD) sin potenciar frente a ATV (300 mg QD) potenciado con RTV (100 mg QD). Todos los pacientes recibieron además d4T liberación retardada (100 mg QD) y 3TC (300 mg QD). Tras 48 semanas de seguimiento la proporción de pacientes con cargas virales menores a 50 copias copias/mL (análisis por intención de tratar) fue de 75% (ATV/r) y del 70% (ATV no potenciado).

El estudio 089 demostró la no inferioridad del ATV/r frente al ATV sin potenciar. Las causas de fracaso terapéutico fueron diferentes en los dos brazos. Hubo más fracasos virológicos en la rama de ATV no potenciado que en la 38 Recomendaciones El comité recomienda como IPs de primera elección LPV/ r y FPV/r (nivel A). Los dos IPs se caracterizan por una actividad antiviral y un perfil de tolerancia y metabólico similar. Como alternativas se pueden usar ATV/r y SQV/r. Aunque es posible que ATV/r y SQV/r sean pautas tan eficaces como LPV/r (nivel C) este comité los considera IPs alternativos hasta que no estén disponibles los datos comparativos de ensayos clínicos frente a LPV/r. TPV/r no debe utilizarse en pacientes sin TARV previo (nivel A). 4.2. Pacientes con TARV previo Los motivos habituales de cambio del TARV son el fracaso terapéutico, la aparición de toxicidad o intolerancia, la falta de adherencia y la simplificación de un régimen terapéutico complejo a uno más sencillo. En esta sección discutiremos las evidencias científicas que dan soporte a las recomendaciones actuales sobre la modificación de un TARV en un paciente en situación de fracaso terapéutico. El resto de causas de modificación del TARV se discuten en otros apartados de estas Guías. 4.2.1. Fracaso terapéutico del TARV El fracaso terapéutico puede ser definido desde tres puntos de vista: clínico, inmunológico y virológico. Los criterios para cada uno de estos tipos de fracaso se han descrito en el apartado 2. Si no se especifica lo contrario, cuando hablamos de fracaso terapéutico nos referimos a fracaso virológico.

La incidencia de fracaso terapéutico, las causas del mismo y el perfil de mutaciones de resistencia seleccionadas han ido cambiando en los 10 años de historia del TARV. La época precoz del TARV (1996-1999) se caracterizó por la utilización generalizada de combinaciones complejas y tóxicas de AN e IP no potenciados en pacientes que con frecuencia habían recibido tratamientos subóptimos con AN. Los estudios observacionales que analizaron la aparición de fracaso virológico en los primeros años del TARV, comunican una incidencia del 20-63 % en los pacientes en su primer TARV47, 271, 272. Algunos de los pacientes que actualmente padecen una infección por VIH multirresistente proceden de esa época. Desde 1999 (época reciente del TARV) y coincidiendo con la introducción de los NN y los IP potenciados con dosis bajas de RTV (IP/r), la incidencia y características del fracaso del primer TARV han cambiado sustancialmente. Diversos estudios demuestran una menor incidencia de fracasos terapéuticos tras la introducción de los NN como parte del TARV273, 274. En el estudio de Gratacòs et al., los autores analizaron la duración del primer TARV en 518 pacientes que lo iniciaron entre 1998 y 2000, y observaron que la duración del tratamiento fue significativamente superior en el grupo que recibió NN frente a los que tomaron IP, siendo la toxicidad, la causa más frecuente de cambio en ambos grupos. En un estudio de cohortes realizado sobre 3120 pacientes que iniciaron TARV y en los que se disponía de determinaciones de la CVP del VIH, los autores observaron una caída en la incidencia de fracaso del 28,4% en 1996 a un 12% en 2002275.

La tendencia en la caída disminuyó a partir de 1999 coincidiendo con la introducción de los NN. En la época moderna del TARV existe una preferencia generalizada a utilizar pautas muy sencillas que combinan AN no timidínicos y NN o IP/r. Todo ello conducirá a un cambio en el perfil de mutaciones de resistencia seleccionadas durante el primer fracaso virológico, es decir disminuirá la incidencia de TAMs y de mutaciones en el gen de la proteasa.

Más información en: http://www.gesida.seimc.org/

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Enrique Merino

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